La edici¨®n gen¨¦tica se topa con las defensas inmunitarias de sus pacientes
El descubrimiento de anticuerpos humanos contra prote¨ªnas clave de la t¨¦cnica CRISPR supone un contratiempo imprevisto para el desarrollo de terapias
Un muestreo de la sangre de 34 personas ha resultado en un descubrimiento sorprendente: la mayor¨ªa tiene adaptaciones inmunitarias contra el sistema de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, uno de los mayores avances de la ingenier¨ªa gen¨¦tica de los ¨²ltimos a?os. Los investigadores, de la unidad de pediatr¨ªa de la Universidad de Stanford (EE UU), descubrieron en la sangre de voluntarios anticuerpos y gl¨®bulos blancos programados contra la prote¨ªna clave del mecanismo CRISPR, la endonucleasa o tijera encargada de cortar el ADN que se conoce como Cas9. Este descubrimiento pone en jaque el desarrollo de terapias g¨¦nicas que buscan aprovechar el sistema de cortapega de ADN para curar todo tipo de enfermedades, incluso las hereditarias.
El estudio solo aparece en la web de prepublicaci¨®n bioRxiv, por lo que a¨²n no ha sido revisado formalmente por expertos, pero los resultados ¡°no dejan lugar a dudas¡± seg¨²n Llu¨ªs Montoliu, cient¨ªfico del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa?(CNB-CSIC). La investigaci¨®n da ¡°un toque de atenci¨®n¡± a quienes desarrollan propuestas terap¨¦uticas con la prote¨ªna Cas9 porque esta podr¨ªa resultar ineficaz e incluso peligrosa para los pacientes con la respuesta inmune, alerta el bi¨®logo.
El sistema CRISPR salt¨® a la fama por sus aplicaciones en la ingenier¨ªa gen¨¦tica, pero no es una creaci¨®n de los humanos, sino de las bacterias. Estos microorganismos utilizan la prote¨ªna Cas9 (u otras prote¨ªnas similares) para defenderse de virus atacantes: realizan cortes en el ADN de los virus y guardan fragmentos para identificarlos si volvieran a invadir. Los cient¨ªficos han logrado explotar este producto de la evoluci¨®n para editar el ADN en multitud de organismos y con alt¨ªsima precisi¨®n.
Se estima que la mitad de las especies de bacterias utilizan CRISPR o un mecanismo parecido, y cada especie tiene su propia versi¨®n de la maquinaria: prote¨ªnas o conjuntos de prote¨ªnas como Cas9 que realizan los cortes muy precisos en el ADN. Por su simplicidad y peque?o tama?o, la versi¨®n preferida por los bi¨®logos para aplicaciones terap¨¦uticas es la prote¨ªna producida por la bacteria pat¨®gena Staphylococcus aureus, SaCas9, o en su defecto la de Staphylococcus pyogenes, SpCas9. Estas dos especies son muy comunes: en cualquier momento, un quinto de los ni?os est¨¢ infectado por S. pyogenes?(produce otitis, faringitis y otras enfermedades), mientras que el 40% de la poblaci¨®n alberga colonias de S. aureus, una bacteria causante de muchas infecciones hospitalarias que tambi¨¦n puede estar presente en las personas sin causar enfermedad.
El equipo de Stanford busc¨® en la sangre de 22 cordones umbilicales y de 12 donantes adultos mol¨¦culas y c¨¦lulas inmunes programadas contra cualquiera de esas dos prote¨ªnas. El 79% de las muestras conten¨ªa anticuerpos espec¨ªficos contra SaCas9 y el 65% contra SpCas9. Los anticuerpos son mol¨¦culas que se adhieren a las prote¨ªnas for¨¢neas para activar una respuesta inmunitaria. Su presencia quiz¨¢ no sea un problema grave, dado que las propuestas terap¨¦uticas no pasan por la inyecci¨®n de Cas9 directamente al torrente sangu¨ªneo, sino que la prote¨ªna se lleva a las c¨¦lulas diana en ves¨ªculas o conjugada con nanopart¨ªculas, o se administra el gen codificador de Cas9 en un virus que pueda producirla in situ.
Las personas desarrollan defensas inmunitarias contra el CRISPR al exponerse a las bacterias pat¨®genas que lo utilizan
M¨¢s preocupante es el hallazgo de linfocitos T espec¨ªficos contra SaCas9, que los investigadores encontraron en el 46% de los sueros que analizaron. Estos gl¨®bulos blancos pueden generar fuertes respuestas inflamatorias y adem¨¢s buscan y destruyen cualquier c¨¦lula que haya incorporado la prote¨ªna extra?a, en este caso las c¨¦lulas cuyo ADN se busca editar mediante la terapia CRISPR. No hallaron linfocitos T contra SpCas9 en la muestra, pero esto no significa que no existan, ya que su detecci¨®n depende en parte de la sensibilidad del an¨¢lisis. Los cient¨ªficos sugieren que nuestra habitual exposici¨®n a estas bacterias ha dado al sistema inmune de muchas personas la oportunidad de detectar y archivar en su base de datos las prote¨ªnas de estos microorganismos. De esta forma, an¨¢loga al funcionamiento de las vacunas, el sistema est¨¢ preparado para responder a los cuerpos extra?os si estos vuelven a penetrar.
El descubrimiento ¡°no est¨¢ fuera de lo esperable¡±, opina Manel Juan Otero, jefe de secci¨®n en el servicio de inmunolog¨ªa del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona. Los cient¨ªficos ya sab¨ªan que la prote¨ªna Cas9 ¡ªo cualquier otra prote¨ªna ajena al genoma humano¡ª podr¨ªa suscitar una respuesta inmune, sobre todo a partir de la segunda exposici¨®n. Lo que nadie hab¨ªa demostrado es que muchas personas ya han pasado por el primer contacto con ella y albergan en su sistema inmune el arsenal para rechazar una intervenci¨®n con Cas9, aunque sea la primera que se les practica con intenci¨®n m¨¦dica.
Es un bache en el camino, pero esto no ha templado nuestro optimismo ni determinaci¨®n de usar CRISPR en el tratamiento de enfermedades humanas muy serias
¡°Es un bache en el camino, pero esto no ha templado nuestro optimismo ni determinaci¨®n de usar CRISPR en el tratamiento de enfermedades humanas muy serias¡±, asegura el hemat¨®logo pedi¨¢trico Matt Porteus, que es autor principal del estudio. Un remedio posible ser¨ªa el tratamiento de los pacientes de edici¨®n gen¨¦tica con inmunosupresores, aunque esta opci¨®n puede comprometer su salud. Los cient¨ªficos tambi¨¦n sugieren buscar nuevas prote¨ªnas Cas9 o equivalentes en especies de bacterias que no est¨¦n asociadas a los humanos, o modificar las Cas9 que ya utilizamos para intentar burlar las defensas inmunes.?Sin embargo, Otero sostiene que estas opciones son arriesgadas, ya que en cualquier caso podr¨ªan producir rechazo. ¡°Yo veo que siempre va a haber respuesta inmune. Algunos individuos tienen m¨¢s predisposici¨®n que otros, pero aunque la prote¨ªna sea nueva, si se mantiene habr¨¢ una respuesta¡±, opina el doctor. ?l sugiere aplicar los tratamientos ex vivo, es decir, en c¨¦lulas cultivadas fuera de los pacientes, para reimplantar los tejidos curados cuando ya no contengan Cas9.
El tratamiento ex vivo no siempre es posible, pero es justamente lo que va a hacer el equipo de Porteus en Stanford. Los m¨¦dicos estadounidenses est¨¢n desarrollando una terapia para tratar anemia drepanoc¨ªtica en ni?os mediante la transfusi¨®n de c¨¦lulas madre que corregir¨¢n gen¨¦ticamente fuera del cuerpo. ¡°Tambi¨¦n es posible que los ni?os a¨²n no hayan desarrollado la respuesta inmune que observamos en los adultos. Podr¨ªa haber una ventana de tiempo para usar la edici¨®n gen¨¦tica antes de que se desarrolle el sistema inmune; es algo que necesitamos explorar¡±, concluye Porteus.
Tu suscripci¨®n se est¨¢ usando en otro dispositivo
?Quieres a?adir otro usuario a tu suscripci¨®n?
Si contin¨²as leyendo en este dispositivo, no se podr¨¢ leer en el otro.
FlechaTu suscripci¨®n se est¨¢ usando en otro dispositivo y solo puedes acceder a EL PA?S desde un dispositivo a la vez.
Si quieres compartir tu cuenta, cambia tu suscripci¨®n a la modalidad Premium, as¨ª podr¨¢s a?adir otro usuario. Cada uno acceder¨¢ con su propia cuenta de email, lo que os permitir¨¢ personalizar vuestra experiencia en EL PA?S.
En el caso de no saber qui¨¦n est¨¢ usando tu cuenta, te recomendamos cambiar tu contrase?a aqu¨ª.
Si decides continuar compartiendo tu cuenta, este mensaje se mostrar¨¢ en tu dispositivo y en el de la otra persona que est¨¢ usando tu cuenta de forma indefinida, afectando a tu experiencia de lectura. Puedes consultar aqu¨ª los t¨¦rminos y condiciones de la suscripci¨®n digital.
