Un nuevo antibi¨®tico da tiempo a la medicina en la interminable lucha contra las superbacterias

Tras varias d¨¦cadas librando batallas contra las superbacterias, la medicina ha asumido que ser¨¢ muy dif¨ªcil ganar una guerra que cada a?o causa m¨¢s de 1,2 millones de muertes en el mundo. La principal raz¨®n es biol¨®gica. Por muy efectivos que sean los nuevos tratamientos, si son utilizados masivamente, la selecci¨®n natural siempre empujar¨¢ a algunas cepas de los microorganismos a desarrollar resistencias para subsistir, lo que aboca a la humanidad a una lucha interminable en la que el objetivo es ganar tiempo.

Si se evitan en lo posible nuevas infecciones ¡ªmediante medidas de prevenci¨®n o nuevas vacunas¡ª, se gana tiempo al reducir el uso de antibi¨®ticos. Si cada infecci¨®n se trata solo con el f¨¢rmaco indicado, se gana m¨¢s tiempo al ralentizar el desarrollo de resistencias. Y si se ha ganado el suficiente tiempo, cuando algunas bacterias ya se hayan hecho inmunes a los tratamientos disponibles, el siguiente antibi¨®tico efectivo ya habr¨¢ sido desarrollado. Y de este modo, en un ciclo condenado a repetirse, la medicina podr¨¢ minimizar el impacto de las superbacterias, quiz¨¢ sin ganar del todo la guerra, pero saliendo airosa de m¨²ltiples batallas.

La Comisi¨®n Europea autoriz¨® el pasado 22 de abril la comercializaci¨®n de un nuevo antibi¨®tico para poder hacer frente a una de estas batallas. Se trata del Emblaveo, desarrollado por las farmac¨¦uticas Pfizer y Abbvie en cooperaci¨®n con la Uni¨®n Europea y Estados Unidos (la primera es la que tiene los derechos para Europa). El f¨¢rmaco est¨¢ indicado para ¡°el tratamiento de infecciones intraabdominales y urinarias complicadas, neumon¨ªas hospitalarias e infecciones causadas por ciertos tipos de bacterias (aerobias Gram-negativas)¡±, que constituyen ¡°un grave problema de salud p¨²blica¡± frente al que hay ¡°opciones de tratamiento limitadas o, a veces, inexistentes¡±, seg¨²n la Agencia Espa?ola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).

¡°Era un antibi¨®tico muy esperado porque es activo frente a cepas de Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli, entre otras enterobacterias, que han desarrollado multirresistencia a los antibi¨®ticos y se han convertido en unos de los microorganismos m¨¢s dif¨ªciles de tratar¡±, explica Jos¨¦ Miguel Cisneros, jefe de servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Virgen del Roc¨ªo (Sevilla) y uno de los l¨ªderes acad¨¦micos de los ensayos cl¨ªnicos del f¨¢rmaco, que ser¨¢ de administraci¨®n hospitalaria por v¨ªa intravenosa.

Tras la autorizaci¨®n por la Comisi¨®n Europea, ahora se abrir¨¢n las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y Pfizer para acordar el precio y condiciones para incorporar el tratamiento a la sanidad p¨²blica. Esto, sin embargo, se ver¨¢ afectado por un problema de suministro a nivel global, que afecta a una de las mol¨¦culas que lo componen, el aztreonam, seg¨²n fuentes del sector. Esta incidencia podr¨ªa retrasar la disponibilidad del f¨¢rmaco hasta septiembre, seg¨²n estas fuentes.

El Emblaveo es, en realidad, un nuevo medicamento formado por la combinaci¨®n de dos mol¨¦culas ya presentes en el mercado. El aztreonam, comercializado individualmente, y el avibactam, un inhibidor de las enzimas que permiten a las bacterias desarrollar resistencias que hasta ahora se vend¨ªa combinado con la ceftazidima, otro antibi¨®tico. Combinaciones parecidas han sido desarrolladas en el pasado en la lucha contra las infecciones resistentes, como es el caso de la amoxicilina y el ¨¢cido clavul¨¢nico.

¡°El ensayo REVISIT ha demostrado que aztreonam-avibactam es eficaz y seguro en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con infecciones agudas graves y destaca sobre los dem¨¢s antimicrobianos disponibles por su potente actividad in-vitro frente a bacterias gram-negativas productoras de las [enzimas] metalobetalactamasas¡±, a?ade Cisneros. Los resultados de REVISIT fueron presentados recientemente en Barcelona en el congreso de la Sociedad Europea de Microbiolog¨ªa Cl¨ªnica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID Global).

Las betalactamasas son unas enzimas que las bacterias utilizan como herramienta para desactivar algunos antibi¨®ticos llamados b-lact¨¢micos, como los carbapenems. Jordi Vila, jefe de servicio de Microbiolog¨ªa en el Hospital Cl¨ªnic y director de la Iniciativa de Resistencias Antimicrobianas en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), detalla las razones que hacen ¨²nico el nuevo antibi¨®tico. ¡°El avibactam es un inhibidor de algunas de estas enzimas, de las que hay cuatro tipos (de la A a la D). De ellas, la mol¨¦cula es muy efectiva frente a las A y C, y tambi¨¦n frente algunas D, pero en cambio no lo es frente a las B. Esto era una limitaci¨®n importante de la combinaci¨®n ceftazidima-avibactam. Ahora podremos superarla gracias a que el aztreonam s¨ª es efectivo frente a casi la totalidad de las bacterias que poseen enzimas de clase B¡±, explica.

Seg¨²n Vila, el porcentaje de bacterias que presentan estas resistencias frente a las que el Emblaveo ser¨¢ eficaz es ¡°relativamente bajo en Espa?a, inferior al 5% en enterobacterias y dependiendo del tipo de bacteria¡±, en comparaci¨®n a pa¨ªses como Italia o Grecia, donde llega a ser hasta 10 veces m¨¢s elevado. ¡°En cualquier caso, este antibi¨®tico ser¨¢ fundamental para tratar a este grupo de pacientes y en previsi¨®n a un posible aumento de las resistencias¡±, relata.

Para Aurora Fern¨¢ndez, miembro de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y especialista de este servicio en el Hospital Vall d¡¯Hebron (Barcelona), es probable que este aumento de la resistencias se acabe produciendo. ¡°Es el resultado natural del uso de los antibi¨®ticos. Al eliminar las bacterias sensibles, los propios f¨¢rmacos aceleran la aparici¨®n de resistencias porque crean un entorno favorable a los microorganismos que tienen mecanismos para desarrollarlas. Por esto es tan importante que utilicemos los nuevos antibi¨®ticos de forma adecuada¡±, afirma.

Las causas biol¨®gicas que explican el desarrollo de las resistencias no son, sin embargo, la ¨²nica raz¨®n que han minado la lucha contra las superbacterias en las ¨²ltimas d¨¦cadas. Mientras administraciones y facultativos avanzaban en un mejor uso de los antibi¨®ticos disponibles, la industria farmac¨¦utica ha ido perdiendo inter¨¦s en desarrollar nuevas mol¨¦culas. Un art¨ªculo publicado en 2020 en la revista Nature, titulado ?Por qu¨¦ las grandes farmac¨¦uticas han abandonado los antibi¨®ticos?, analiza c¨®mo las malas expectativas de negocio de unos f¨¢rmacos destinados a ser utilizado lo m¨ªnimo posible y necesario han tenido este resultado.

¡°Para revertir esta situaci¨®n, el desarrollo de nuevos antibi¨®ticos ha sido una l¨ªnea prioritaria de apoyo y financiaci¨®n p¨²blica por las administraciones en los ¨²ltimos a?os en la Uni¨®n Europea y Estados Unidos¡±, explica Jaime Esp¨ªn, profesor de la Escuela Andaluza de Salud P¨²blica y exasesor de la Comisi¨®n Europea.

Este tipo de incentivos pueden ser econ¨®micos, con apoyo financiero, o no econ¨®micos. En este ¨²ltimo grupo figuran medidas como la utilizada en Estados Unidos por la FDA, que permiten acelerar la evaluaci¨®n de los f¨¢rmacos y son conocidas como priority review voucher (cupones para revisi¨®n prioritaria). En una iniciativa controvertida (y todav¨ªa pendiente de definir), la UE se ha planteado otro modelo consistente en prolongar las patentes de algunos medicamentos.

El Emblaveo es fruto de la colaboraci¨®n entre las farmac¨¦uticas Pfizer y AbbVie ¡ªque han desarrollado conjuntamente el f¨¢rmaco¡ª y el sector p¨²blico. Pfizer tiene los derechos de comercializaci¨®n en todo el mundo fuera de Estados Unidos y Canad¨¢ (all¨ª estos pertenecen AbbVie). En Europa, la mayor parte de las ayudas se han canalizado a trav¨¦s del proyecto COMBACTE-CARE de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores (IMI, hoy rebautizada como IHI, una alianza entre la UE y la industria). Estas colaboraciones establecen una aportaci¨®n econ¨®mica p¨²blica y otra ¡°en especie¡± de la industria (personal, equipos...).

La aportaci¨®n p¨²blica de IMI asciende en este caso a 23,9 millones de euros, que han sido destinados a los socios p¨²blicos del proyecto para financiar dos ensayos cl¨ªnicos (REJUVENATE y REVISIT). Los espa?oles han sido el Servicio Andaluz de Salud de Andaluc¨ªa (3,7 millones), ISGlobal (234.000 euros) y el Servicio Madrile?o de Salud (199.000). La contribuci¨®n en especie de las farmac¨¦uticas ha sido valorada en 59,8 millones. En Estados Unidos, donde el f¨¢rmaco a¨²n no ha sido aprobado, AbbVie ha establecido acuerdos de colaboraci¨®n con el Departamento de Salud y Servicios Humanos.

Aunque el principal objetivo del IMI, explica por escrito a este diario su director ejecutivo, Niklas Blomberg, eran m¨¢s generales con el objetivo de contribuir a ¡°superar los cuellos de botella en la investigaci¨®n m¨¦dica¡± mediante ¡°una amplia una amplia colaboraci¨®n de actores p¨²blicos y privados¡±, en algunos casos concretos la iniciativa tambi¨¦n financi¨® el desarrollo de medicamentos. De ellos, dos han llegado al mercado: el Emblaveo y la vacuna contra el ?bola de Janssen.

Asociaciones publico-privadas

Jos¨¦ Chaves, director m¨¦dico de Pfizer en Espa?a, reconoce que ¡°existe una necesidad urgente de nuevos y novedosos antimicrobianos, pero asegurar la financiaci¨®n sostenible de la investigaci¨®n y desarrollo de estos f¨¢rmacos ha sido un reto para toda la industria¡±. Seg¨²n esta posici¨®n, son imprescindibles estrategias como ¡°las asociaciones p¨²blico-privadas¡± para desarrollar nuevos antibi¨®ticos y pone como ejemplo COMBACTE-CARE por su capacidad de ¡°aunar los conocimientos y capacidades de los principales expertos en infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos y el apoyo de las redes cl¨ªnicas y de laboratorio paneuropeas¡±.

Seg¨²n Esp¨ªn, estas contribuciones del sector p¨²blico abren una cuesti¨®n importante que adquiere especial relevancia ante la escalada alcista impuesta por el sector en los precios de los tratamientos innovadores: ?C¨®mo deben influir a la hora de fijar los importes que los sistemas p¨²blicos deber¨¢n pagar por los f¨¢rmacos que han ayudado a desarrollar?

¡°Es una cuesti¨®n que no est¨¢ bien resuelta en la mayor¨ªa de pa¨ªses. De hecho, solo Francia e Italia incluyen de forma expl¨ªcita en su legislaci¨®n que en la negociaci¨®n de los precios de los medicamentos se tengan en cuenta la inversi¨®n p¨²blica realizada, seg¨²n hemos encontrado en un an¨¢lisis en marcha sobre el tema con un proyecto de investigaci¨®n financiado por la UE. En Espa?a, aunque el Ministerio de Sanidad puede hacer valer esta inversi¨®n p¨²blica en la negociaci¨®n del precio con las farmac¨¦uticas, no es algo que se haya hecho expl¨ªcito. Una mayor transparencia sobre los criterios tenidos en cuenta en las negociaciones y sobre los costes de desarrollo de los f¨¢rmacos ayudar¨ªa a dar luz sobre este tema y evitar pagar dos veces por lo mismo, primero por la investigaci¨®n y luego por el medicamento¡±, afirma este experto

Fuentes de Sanidad aseguran que ¡°la participaci¨®n p¨²blica s¨ª se tiene en cuenta el fijar el precio¡±, aunque admiten que la ¡°Ley de Garant¨ªas del Medicamento recoge de forma muy general este aspecto y no ha habido un real decreto que lo desarrolle de manera espec¨ªfica¡±. Algo que s¨ª est¨¢ previsto ¡°incluir en la reforma de la Ley en marcha, as¨ª como en dos reales decretos en preparaci¨®n, el de evaluaci¨®n de tecnolog¨ªas sanitarias y el de financiaci¨®n y precio de medicamentos¡±.